Ожирение и гены, которые стимулируют лишний вес

Ученые подтверждают, что ожирение и гены взаимозависимы. Ожирение возникает по многим причинам, в том числе генетическим. По оценкам ученых, гены могут быть причиной почти 70% колебаний массы тела. Означает ли это, что гены несут ответственность за большинство случаев ожирения?

Ожирение – это сложное хроническое заболевание, которое возникает из-за множества экологических, метаболических, психологических, гормональных и генетических причин. Наибольшее влияние на развитие ожирения оказывают факторы окружающей среды, среди которых, прежде всего, избыточное количество обработанных высококалорийных продуктов и низкая физическая активность, а также нарушения в работе гормонов голода и сытости. Однако научные исследования показывают, что гены также имеют большое значение в возникновении ожирения. Ниже о том, как гены и их наследование способствуют ожирению и каковы типы генетического ожирения.

Ожирение и гены — что такое генетический полиморфизм?

Генетические полиморфизмы, среди прочего Полиморфизмы одиночных нуклеотидов (SNP) — это небольшие изменения в геноме. Следствием полиморфизма является появление различных вариантов генов в человеческой популяции. Это, в свою очередь, влияет на фенотип, то есть на то, как каждый из нас выглядит и реагирует на факторы окружающей среды. 

Таким образом, генетические полиморфизмы могут влиять на риск развития различных заболеваний, метаболизм микро- и макроэлементов, лекарств и даже частично определять психологические характеристики человека. Каждому полиморфизму присвоен идентификационный номер, который начинается с букв «rs», например, rs9939609 для полиморфизма гена FTO.

Ожирение и гены — что такое генетические мутации?

Механизм образования полиморфизма и генетической мутации схож. Возникает в результате ошибок, допущенных при дупликации ДНК, но их последствия разные. Биологический эффект полиморфизма более тонкий, чем эффект мутации. Обычно это вызывает различную реакцию на факторы окружающей среды, например, на диету, устойчивость к токсинам. 

Поэтому говорят, что наличие определенного полиморфизма может предрасполагать, например, к ожирению или раку груди. Конечно, это не значит обязательно заболеть этими болезнями. С другой стороны, генетические мутации обычно настолько вредны для организма, что часто приводят к серьезным наследственным заболеваниям. В отличие от полиморфизмов эффект мутации необратим и не зависит от факторов окружающей среды.

Ожирение и гены — типы ожирения с генетическим фоном

• Моногенное (изолированное) ожирение ъ, то есть ожирение, вызванное мутацией в одном гене.
• Ожирение связано с генетическими синдромами, при которых ожирение является лишь одним из симптомов наследственного генетического нарушения.
• Полигенное ожирение (распространенное), т.е. вызванное наличием генетических полиморфизмов в нескольких генах, — наиболее распространенная форма ожирения с генетической основой.

«Гены ожирения» могут предрасполагать не только к самому ожирению. Некоторые гены кодируют белки, ответственные только за один биохимический путь, поэтому эффекты полиморфизма одного гена могут быть разнонаправленными. Следовательно, «гены ожирения» могут также предрасполагать к диабету 2 типа, нарушениям липидов, раку и сердечно-сосудистым заболеваниям.

Ожирение и гены — моногенное ожирение

Моногенное ожирение встречается только у нескольких процентов населения и приводит к ожирению III степени, так называемому патологическому ожирению в раннем детстве. К настоящему времени описано несколько генов, мутации которых могут вызывать моногенное ожирение: LEP, LEPR, POMC, MC4R, PCSK1, SIM1, BDNF, NTRK2, GRHB. 

Эти гены кодируют белки, которые могут прямо или косвенно способствовать ожирению. Большинство из них относятся к так называемым система лептин-меланокортин, контролирующая чувство голода и сытости.

Лучше всего протестированы в контексте моногенного ожирения ген LEP (англ. Leptin ) и ген лептина, кодирующий LEPR (англ. Рецептор Leptin ), кодирующий рецептор для лептина. Лептин, или «гормон сытости», представляет собой молекулу, секретируемую жировыми клетками. Регулирует метаболизм, связанный с приемом пищи. 

Лептин действует на рецепторы, расположенные в гипоталамусе, через которые подавляется рефлекс голода. Открытие роли мутаций лептина и его рецепторных генов в формировании моногенного ожирения было сделано благодаря наблюдениям на лабораторных мышах, у которых гены LEP и LEPR были сильно повреждены. 

Замечено, что у этих мышей был безудержный аппетит, что привело к крайнему ожирению. Более поздние исследования показали, что животные с мутациями гена LEP имели слишком низкий уровень лептина в крови, а с мутациями гена LEPR они были устойчивы к лептину.

Также у людей мутации в генах, связанных с лептином, приводят к почти полному отсутствию лептина в крови или устойчивости рецепторов лептина к его воздействию и, как следствие, к чрезмерному аппетиту и ожирению. Кроме того, у людей недостаток лептина вызывает поведенческие расстройства, иммунодефицит и высокий уровень инсулина в крови.

Другим важным геном, мутации которого нарушают путь лептин-меланокортин, является ген MC4R (рецептор меланокортина 4), кодирующий рецептор меланокортина 4. Этот рецептор связывается с гормоном проопиомеланокортин, сокращенно POMC. Стоит отметить, что мутации в гене POMC, кодирующем проопиомеланокортин, также вызывают моногенное ожирение. У людей с мутациями гена MC4R повышен аппетит, и они едят намного больше, чем люди без этой мутации. Кроме того, у них высокий уровень инсулина в крови.

Учитывая, что моногенное ожирение вызвано генетическими мутациями, нарушающими необратимо важные метаболические пути, варианты лечения ограничены. Исключение составляют люди с мутацией гена LEP. В этом случае дефицит лептина может быть восполнен введением гормона извне.

Ожирение, связанное с генетическими синдромами

Генетические синдромы, связанные с ожирением, представляют собой группу заболеваний, в которых ожирение является лишь одним из симптомов. Всего описано около 25 таких болезненных образований. Помимо ожирения, для них характерны:

• врожденные дефекты;
• умственная отсталость;
• специфические поведенческие расстройства. 

Генетические синдромы, связанные с ожирением, чрезвычайно редки и в основном вызваны обширными генетическими изменениями, включающими потерю или дублирование фрагментов хромосом. 

Для справки! Хромосомы – это структуры, на которых расположены все гены в клетке. Их повреждение приводит к отклонениям во многих генах одновременно.

Наиболее часто встречается синдром Прадера-Вилли (СПВ). Заболеваемость этим синдромом составляет 1: 10 000–50 000 рождений. Основная причина СПВ – потеря фрагмента хромосомы 15 (регион 15q11-q13), унаследованного от отца. Такие большие генетические потери приводят к неправильной работе многих генов. 

Поэтому, помимо крайнего ожирения, люди с СПВ страдают:

• пониженным мышечным тонусом (гипотония);
• плохой мимикой;
• чрезмерным аппетитом;
• умственной отсталостью;
• нарушениями сна. 

Вероятный механизм ожирения при этом синдроме — нарушение биохимических путей в гипоталамусе, связанных с секрецией грелина (так называемого «гормона голода»). Высокий уровень грелина у пациентов приводит к безудержному аппетиту.

Другой пример генетического синдрома, при котором ожирение является доминирующим симптомом, — это синдром Барде-Бидля. У пациентов с этим синдромом ожирение развивается в возрасте от 1 до 2 лет. Другие симптомы синдрома включают: наличие лишних пальцев рук и ног (полидактилия), дегенерация сетчатки глаза, умственная отсталость, нарушения развития половых органов и почек. Синдром вызван мутациями как минимум в 20 генах (включая BBS1, BBS2, BBS3, BBS4, BBS5, BBS6, BBS7, BBS8, BBS9, BBS10 ).

Другие описанные генетические синдромы, связанные с ожирением, включают:

• Синдром Коэна;
• Синдром Бёрьесона-Лемана;
• Синдром Альстрёма;
• Синдром Симпсона-Голаби;
• Синдром Карпентера;
• Синдром Вильсона-Тернера;
• Синдром Смита и Магениса;
• синдром дисомии хромосомы 14.

Ожирение и гены — полигенное ожирение

Открытие полигенного ожирения было революционным, поскольку считается, что оно может объяснить более 90% случаев ожирения. В очень крупных исследованиях с участием однояйцевых близнецов (то есть с одним и тем же геномом) было показано, что на гены приходится почти 70% разницы в массе тела, измеряемой индексом массы тела (ИМТ). 

Тем не менее, подчеркивается, что при полигенном ожирении очень важно взаимодействие между «генами ожирения» и факторами окружающей среды, то есть образом жизни. Поэтому в данном случае речь идет о предрасположенности к ожирению. Другими словами, наличие у нас неблагоприятных вариантов «генов ожирения» не означает, что мы должны стать полными. По этой причине исследование полигенного ожирения очень сложно, поскольку нелегко доказать причинно-следственную связь между конкретными генами и образом жизни.

Первым обнаруженным и в то же время наиболее изученным геном, предрасполагающим к ожирению, является ген FTO (ген, связанный с жировой массой и ожирением ). Он кодирует фермент 2-оксоглутаратдеметилазу, который особенно экспрессируется в гипоталамусе и островках поджелудочной железы, что указывает на его важную роль в регуляции энергетического обмена в организме. 

Наличие неблагоприятного варианта полиморфизма rs9939609 гена FTO (так называемый вариант AA, встречающийся у 16% европейцев) было связано с более высоким риском ожирения и диабета 2 типа по сравнению с типичными вариантами этого гена. (так называемые варианты ТТ и ТА). 

Хотя молекулярные механизмы, приводящие к такой предрасположенности, полностью не выяснены, исследования с участием детей доказали, что на полиморфизм генов FTO может повлиять, среди прочего, запасы пищи, особенно калорийной. 

Для справки! Доказано, что дети с неблагоприятным вариантом гена FTO, имевшие неограниченный доступ к высококалорийной пище, потребляли ее значительно больше, чем дети с типичными вариантами.

Однако наиболее интересным с точки зрения стратегий лечения полигенного ожирения является «чувствительность» полиморфизмов гена FTO к изменениям образа жизни. Опубликованные метаанализы показали, что люди с ожирением с вариантом AA, помимо большей предрасположенности к неблагоприятным последствиям образа жизни и, следовательно, предрасположенности к ожирению, могут более эффективно снижать массу тела путем введения соответствующей диеты и физической активности, чем люди с вариантами TT и TA. Другие исследования показали, что у людей, перенесших бариатрическую операцию, вариабельность гена FTO также может помочь сохранить здоровую массу тела после операции.

Важные особенности предрасположенности к ожирению

Очень часто изменения генов, способствующие моногенному ожирению, могут быть вовлечены в формирование полигенного ожирения. Примером может служить ген MC4R. Разница в том, что в случае полигенного ожирения степень повреждения гена более мягкая, так как это вызвано полиморфизмом. 

Считается, что механизм, с помощью которого полиморфизм гена MC4R влияет на предрасположенность к ожирению, связан с частым перекусом между приемами пищи и склонностью к перееданию. Варианты риска rs17782313 полиморфизм гена MC4R (варианты CT и CC) были связаны с более высоким ИМТ как у детей, так и у взрослых, более частым перекусом и тенденцией к употреблению высококалорийной пищи. Интересно, что было показано, что средиземноморская диета может уменьшить влияние неблагоприятных вариантов полиморфизма как FTO, так и MC4R.

Так что же делать…

Можно изменить гены с помощью образа жизни. Как ни абсурдно это звучит, открытия последних лет показывают, что это так! За это отвечают так называемые эпигенетические модификации, которые являются своеобразным связующим звеном между генетикой и окружающей средой. 

Эпигенетические модификации могут буквально «включать» и «выключать» экспрессию определенных генов с помощью молекулярных химических меток. Наиболее важно то, что эти типы изменений не меняют структуру ДНК. То есть, они не являются необратимыми генетическими мутациями, а подвергаются динамическим изменениям, особенно под влиянием факторов окружающей среды. Именно эпигенетические модификации могут быть вызваны образом жизни, изменяя, таким образом, риск ожирения и его осложнений.

Что вызывает ожирение: гены или окружающая среда?

Ответить на этот вопрос сложно. В случае моногенного ожирения и генетических синдромов, связанных с ожирением, факторы окружающей среды не будут влиять на фенотип ожирения так сильно (если вообще будут), как в случае полигенного ожирения, фенотип которого во многом зависит от взаимодействия с окружающей средой.

Особенно важное значение в развитии ожирения имеют привычки питания, которые во многом определяются окружающей средой, в которой мы растем. Научные исследования показывают, что здесь очень важна роль родителей и передаваемые ими пищевые привычки. 

Подчеркивается, что это особенно верно в отношении употребления менее калорийных, но более питательных продуктов, таких как овощи, потребление которых определяется положительным или отрицательным опытом употребления этих продуктов. В отличие от высококалорийной пищи, например, сладостей, где врожденные предрасположенности играют большую роль.

Что еще нужно знать про ожирение и гены

На пищевые привычки могут влиять гены, например, через чувство вкуса. В последнее время так называемый жирный ароматизатор, который может представлять собой шестой тип ароматизатора, распознающего жирные кислоты. 

Вкусовые ощущения, связанные с продуктами, богатыми жирами, могут привести к их избыточному поступлению в рацион и, как следствие, вызвать ожирение. На «вкус жира» могут влиять полиморфизмы гена CD36 ( кластер дифференцировки 36 ). 

Выделены три наиболее распространенных полиморфизма гена CD36.: RS1761667, RS1527483 и RS3840546. Было показано, что люди с вариантами GG и GA полиморфизма rs1761667 более чувствительны к «вкусу жира» и обладают способностью ощущать значительно более низкую концентрацию жирных кислот в пище, чем с вариантами AA, что в свою очередь для достижения такого же уровня вкусовых ощущений требуется гораздо более высокое содержание этого компонента в блюдах. «Вкус жира» может косвенно влиять на пищевые привычки. Повышенная чувствительность к жирным кислотам в пище связана с меньшим поступлением в рацион продуктов с высоким содержанием жиров и более низким индексом ИМТ.

Исследования показали, что такие формы досуга, как просмотр телевизора, также могут усилить негативный эффект «генов ожирения». Конечно, это предполагает не взаимодействие генов со временем, проведенным за просмотром телевизора, а взаимосвязь между тем, как люди проводят время (в данном случае не очень активными) с повышенным риском ожирения. Другие исследования показали, что люди, предпочитающие эту форму проведения свободного времени, также потребляют более калорийную и нездоровую пищу.

Большинство специалистов подчеркивают, что в конце концов именно факторы окружающей среды играют ключевую роль в эпидемии ожирения. Объясняя это, прежде всего, тем, что наши гены не меняются так быстро, как образ жизни, который мы ведем в настоящее время. Примером могут служить вышеупомянутые полиморфизмы гена FTO, где во многих исследованиях было показано, что предрасположенность к ожирению можно преодолеть с помощью соответствующей диеты и физической активности.

Ожирение и гены — молекулярная диагностика ожирения

Молекулярные исследования генетической основы ожирения можно проводить в любом возрасте, поскольку наш геном не меняется на протяжении всей нашей жизни. При принятии решения о проведении теста важен подробный семейный анамнез, поскольку он может указывать на наследственную природу ожирения. Если помимо ожирения у пациента есть другие серьезные нарушения, например умственная отсталость, это может указывать на генетический синдром, связанный с ожирением. 

В диагностике генетических синдромов, связанных с ожирением, используются цитогенетические методы для оценки структуры и количества хромосом в клетке. Когда исследование исключает генетические синдромы, важна также история питания и привычек. Если это указывает на чрезмерное потребление калорий при низкой физической активности, следует учитывать полигенное ожирение FTO или MC4R, которые могут подтвердить предрасположенность к ожирению.

Тесты на наличие мутаций и полиморфизмов выполняются методами молекулярной биологии, преимущественно на основе полимеразной цепной реакции (ПЦР). Наиболее распространенным является секвенирование по Сэнгеру. Анализы можно проводить в специализированных больницах, где есть генетические лаборатории. 

Кроме того, на рынке есть несколько коммерческих компаний, которые проводят генетическое тестирование «генов ожирения». Полученный результат необходимо проконсультировать у специалиста по медицинской генетике для оценки клинической значимости обнаруженной генетической мутации/полиморфизма.